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探討細胞間白素-1β刺激人類風濕性關節炎其纖維母細胞調控磷酯酶A2之表現機轉

為了解決6592和潤的問題，作者齊珮伶 這樣論述：

類風濕性關節炎的主要特徵是細胞激素作用在關節腔內滑液膜的組織上，產生大量的慢性發炎細胞介質。細胞質型磷脂水解酶A2是一種速率決定步驟酵素，可以分解細胞膜上磷脂質釋出花生四烯酸，因此，在生合成20個碳之脂肪酸過程中扮演起始與調控的角色。在關節發炎過程中，細胞內有一些訊號傳導路徑對於氧化還原反應是敏感的，以及活性氧物質的增加皆參與調控生化因子的生產。第一型血紅素氧化酶是一種具細胞保護作用的蛋白質，在發炎過程中，經由降低細胞氧化壓力和調節多種細胞作用來保護受損的組織。在本論文中，我們探討在人類類風濕性關節炎滑液膜內的纖維母細胞藉由細胞間白素-1β的誘發，促進細胞質型磷脂水解酶A2蛋白表現的調控機制

。同時，我們也探討滑液膜內的纖維母細胞若是大量表現第一型血紅素氧化酶，在細胞間白素-1β的誘導下，是否可以有效的控制細胞質型磷脂水解酶A2蛋白的表現。我們所使用的滑液膜內的纖維母細胞是從病人置換關節時所取出滑液膜上的組織。在活體動物的實驗中，利用細胞間白素-1β誘發關節腔發炎反應，使用免疫組織化學染色法觀察免疫細胞浸潤情形及細胞質型磷脂水解酶A2蛋白的表現。研究中，將細胞處理藥理性抑制劑或轉染siRNA或shRNA入細胞內，藉此抑制目標基因的表現，再利用西方墨點轉漬法、即時聚合連鎖反應、啟動子區域基因表現分析法觀察細胞間白素-1β誘發細胞質型磷脂水解酶A2蛋白的表現機制。利用流式細胞儀偵測螢光

強度觀察細胞內產生的活性氧化物質。細胞間白素-1β可促進輔助活化因子，p300的活化，增加啟動子與轉錄因子(NF-κB及AP-1)之間的結合能力，利用染色質免疫沈澱法，進一步了解細胞質型磷脂水解酶A2的轉錄機制。細胞間白素-1β導致胞質型磷脂水解酶A2蛋白增加的情況下，利用酵素連結免疫吸附法偵測前列腺素產生的程度。將細胞感染帶有第一型血紅素氧化酶基因重組的病毒，藉此誘發此蛋白在滑液膜內的纖維母細胞大量表現，觀察細胞間白素-1β所誘發胞質型磷脂水解酶A2蛋白表現是否會受影響。研究結果顯示，胞間白素-1β透過MyD88/c-Src-dependent MMP/HB-EGF路徑轉活化至EGFR/PI

3K/Akt，促進p300與NF-κB p65轉錄因子活化，增加細胞質型磷脂水解酶A2的蛋白表現。進一步的研究發現，細胞間白素-1β會促進Akt磷酸化並使其轉移至到細胞核內，幫助組蛋白(H3及H4)乙醯化，增加輔助活化因子p300及轉錄因子NF-κB p65與啟動子的結合能力，啟動細胞質型磷脂水解酶A2的轉錄。由此可知，細胞間白素-1β促進轉錄因子NF-κB p65轉錄機制是透過PI3K/Akt這條路徑所調控。另一方面，細胞間白素-1β會透過NADPH oxidase的活化產生活性氧化物質。同時，細胞內加入清除活性氧化物 (NAC)或者抑制NADPH oxidase活性的藥物，以及轉染siRN

A或shRNA入細胞內，抑制目標基因的表現皆可以降低細胞間白素-1β所誘發的胞質型磷脂水解酶A2蛋白表現。當細胞內表現過量的第一型血紅素氧化酶蛋白的時候，也可以抑制細胞間白素-1β所誘發的胞質型磷脂水解酶A2蛋白表現。我們進一步的發現，在細胞間白素-1β的刺激之下，p47phox會磷酸化並轉移到細胞膜上活化NADPH oxidase進而促使活性氧化物的釋放，若是使用MEK1/2(U0126)或JNK1/2(SP600125)藥理性抑制劑則會減少活性氧化物的產生。此外，細胞間白素-1β會增加轉錄因子AP-1與啟動子的結合能力，促進細胞質型磷脂水解酶A2的轉錄，然而，當細胞內有清除活性氧化物質(N

AC)或第一型血紅素氧化酶大量存在的時候此結合能力會受到抑制。由此可知，細胞間白素-1β促進轉錄因子AP-1轉錄機制是透過NADPH oxidase/ROS這條路徑所調控。此外，當細胞間白素-1β增加細胞質型磷脂水解酶A2蛋白質表現的同時也會促使前列腺素產生的釋放量增加。綜合以上的實驗結果，人類類風濕性關節炎滑液膜內的纖維母細胞在細胞間白素-1β作用之下，可經由MyD88/c-Src-dependent MMP/HB-EGF，EGFR/PI3K/Akt，以及p42/p44 MAPK- 與JNK1/2-dependent NADPH oxidase/ROS等不同訊號傳遞路徑來分別活化NF-κB

p65和 AP-1等重要轉錄因子，最後引發細胞質型磷脂水解酶A2的蛋白大量表現及前列腺素的生成。此外，我們也發現細胞大量存在第一型血紅素氧化酶時，會藉由本身具有抗氧化的能力進而降低細胞質型磷脂水解酶A2蛋白的合成。綜合以上的研究結果，在關節腔內利用細胞間白素-1β的作用，所引發的發炎反應實驗模式，藉此增加對於滑液膜內纖維母細胞訊號傳遞機制的了解，期望可以帶來更多降低發炎反應治療的新策略。