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碘-131標幟玻尿酸藥物載體暨銦-111標幟微脂體溫諾平之藥物動力學探討及生物特性評估
為了解決soxl分析 的問題,作者黃軍翰 這樣論述:
目的:(1)本研究利用放射性碘標幟玻尿酸藥物載體HA-polymer及HA-nanoparticle (HA-NP),探討經不同給藥途徑,玻尿酸載體於生物體內之藥物動力學及生物分布,以評估此玻尿酸載體於未來臨床應用之潛力。(2)於荷CT-26腫瘤之小鼠,連續給予多劑微脂體溫諾平(PEGylated liposome vinorelbine, LipoVNB)治療後,探討微脂體藥物於小鼠體內之藥物動力學、生物分布與腫瘤療效。材料與方法:(1)利用氧化標幟法將I-131標幟於HA-polymer及HA-NP,純化後得到高放射化學純度(>95%)的131I-HA-polymer與131I-HA-N
P。分別將131I-HA-polymer及131I-HA-NP置於10%海藻糖溶液(trehalose)和胎牛血清(FBS)中培養72小時,進行體外穩定度測試。經皮下及靜脈注射131I-HA-polymer與131I-HA-NP,於正常BALB/c小鼠進行藥物動力學及生物分布試驗。(2)先將oxine螯合In-111成為111In(oxine)3,利用其高親脂性將同位素In-111帶入微脂體形成111In-LipoVNB。於荷CT-26腫瘤小鼠施予不同LipoVNB治療策略(未治療、單次高劑量及多次低劑量)後,再利用111In-LipoVNB探討此微脂體藥物之藥物動力學及生物分布變化。透過腫瘤
生長曲線、小鼠存活率及組織切片染色等實驗,評估荷CT-26腫瘤小鼠接受不同LipoVNB治療策略後之腫瘤療效。結果:(1) 131I-HA-polymer與131I-HA-NP之最終放射化學產率分別為40%與19%,純化後兩者放射化學純度皆高於95%。靜脈注射131I-HA-polymer及131I-HA-NP後,血液中放射活性迅速升高之後急遽下降,兩者血液半衰期分別為0.83與2.83小時;經皮下注射131I-HA-polymer或131I-HA-NP,二者在血液中的放射活性在注射後1小時達最大值,之後逐漸下降。不同途徑給予玻尿酸載體,藥物主要皆分布於網狀內皮系統發達之器官(肝臟、脾臟與骨髓
),而皮下注射者於上述器官之積聚較低。皮下注射131I-HA-polymer及131I-HA-NP,可觀察到於同側膕窩淋巴結有高度放射活性積聚,並於注射後48小時達到最高(分別為491及624 %ID/g),而在對側淋巴結之積聚並不明顯。相對於皮下注射,靜脈注射玻尿酸藥物載體後兩側淋巴結皆無明顯積聚。(2)利用放射性銦-111標幟LipoVNB之最終產率約為30%,放射化學純度>95%。將111In-LipoVNB置於胎牛血清中,37oC下培養72小時後,其放射化學純度仍有83%。經LipoVNB治療後再給予111In-LipoVNB,其體內藥物動力學行為及藥物分布會受到影響。相較於未給予治療
組別(控制組),施打三劑LipoVNB後再給予111In-LipoVNB,小鼠體內血液清除速率明顯增加,且放射活性大量積聚於肝脾。111In-LipoVNB注射後48小時,腫瘤的放射活性積聚以控制組最高(11.55±6.32 %ID/g),而給予三劑、每劑間隔168小時之低劑量LipoVNB (2 mg/kg)治療組最低(0.62±0.04 %ID/g)。相較於其他治療策略,給予三劑、每劑間隔48小時之低劑量LipoVNB治療組,其腫瘤抑制效果最佳,且未觀察到明顯毒性;給予三劑、每劑間隔168小時之低劑量LipoVNB治療組,腫瘤抑制效果最差。結論:本研究結果顯示:(1)皮下注射玻尿酸藥物載體
可以有效積聚於淋巴結,網狀內皮系統的攝取較低,顯示玻尿酸具有作為淋巴標靶藥物載體之潛力。(2)給予多次低劑量LipoVNB治療,小鼠體內會產生加速血液清除效應,改變微脂體藥物於體內之藥物動力學及生物分布。但若在短期間內(例如6日)分批給予多次低劑量LipoVNB治療,將可有效提升荷CT-26腫瘤小鼠之腫瘤治療功效。
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