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探討黑色素瘤與乾癬之治療暨其分子作用機轉

為了解決640切電腦斷層副作用的問題，作者邱乾善 這樣論述：

黑色素細胞癌是所有皮膚癌中最惡性、最容易轉移，且致死率最高的皮膚癌類型。全球高度轉移性黑色素細胞癌的發生率越來越高，治療策略如那些聚集於高侵略性黑色素癌細胞下游β-catenin / MITF訊號傳遞路徑軸線的治療策略是迫切需要的。治療標的針對內質網壓力 (ER stress) 已知可以促進癌細胞死亡並抑制轉移性腫瘤的上皮細胞間質轉化（EMT）。本研究目的在於確認厚朴酚是否可以促進內質網壓力有關的細胞凋亡及調節轉移性黑色素細胞癌。使用高轉移性黑色素細胞癌異種移植小鼠之腹膜轉移模型及電腦斷層掃描影像來評估厚朴酚的治療效果。內質網壓力標記物Calpain-10，是一種新的蛋白水解切割酶。利用基因

靜默(gene silencing) 技術抑制CHOP / GADD153所調節的細胞凋亡作用以確定β-catenin / MITF訊號傳遞路徑軸線在黑素癌細胞中所扮演的角色。研究結果發現厚朴酚經由活化內質網壓力及抑制上皮細胞間質轉化可有效地降低黑色素細胞癌腹膜腔轉移和器官轉移。利用基因減弱技術抑制Calpain-10基因或CHOP / GADD153基因的表現可抑制由厚朴酚誘發之訊號傳遞路徑軸線β-catenin / MITF蛋白分解並抑制ERSE (ER stress response element) 或TCF / LEF (T cell-specific transcription f

actor/Lymphoid enhancer-binding factor) 螢光素酶活性和β-catenin蛋白激酶活性之相關生物效應。這些研究發現顯示了厚朴酚可以經由調節Calpain-10和CHOP / GADD153而抑制β-catenin / MITF訊號傳遞路徑軸線，進而顯著地阻止高度轉移性黑色素細胞癌的進展。 乾癬是一種自體免疫慢性發炎的皮膚疾病，影響約2％-3% 的人口。對於患者造成重大的心理負擔以及影響其生活品質的程度，不亞於其他重大慢性疾病，如關節炎、糖尿病、高血壓等。不少患者從青壯年時就得開始面對乾癬，在無治癒的希望下，許多患者合併有憂鬱、焦慮、酒精濫用的現象，甚

至有些患者有自殺念頭。最近研究發現aryl hydrocarbon receptor (AhR) 在乾癬的致病機轉中扮演很重要的角色，然而是否AhR agonists對乾癬有治療效果仍然是未知的，所以我們將已知的AhR agonists: Omeprazole (OMP)及Leflunomide (LEU)用於由Imiquimod (IMQ)所誘導類似乾癬皮膚發炎之小鼠模式來評估AhR agonists是否有療效，動物實驗結果顯示OMP 及LEU 可藉由減少表皮免疫細胞的浸潤及白细胞介素-17的表現，進而減少由IMQ所誘導類似乾癬之皮膚發炎。此外，OMP及LEU可以增強表皮細胞間的細胞緊密連接

(cell tight junction) 及細胞粘著（cell-cell adhesion），進而增強皮膚屏障(skin barrier) 之功能。此外，高光譜影像 (Hyperspectral imaging) 已經被廣泛的應用於各種民生與軍事的用途，包括農藥殘留檢驗、食品安全檢驗、翡翠寶石鑑定、藝術品鑑定、地表的監測、生態環境的變遷、地理資訊的蒐集等應用，最近已有硏究將高光譜影像應用於醫學領域，包括評估腫瘤的良性與惡性及評估缺血性組織的血液灌注狀況。所以我們將高光譜影像應用於評估乾癬的嚴重度，動物實驗結果顯示高光譜影像之水及膠原蛋白的訊號在IMQ所誘導類似乾癬發炎之老鼠皮膚會明顯減少，

而在正常老鼠的皮膚則沒有變化。我們的硏究結果顯示高光譜影像是快速、準確且可信任的技術，可應用於臨床評估乾癬的嚴重度。目前治療乾癬傳統用藥包括acitretin、methotrexate及cyclosporine，然而這些藥物有肝毒性、腎毒性或骨髓抑制等副作用。目前已有生物製劑用於治療中、重度乾癬，雖然生物製劑的副作用比傳統乾癬用藥少，但是生物製劑價格比起傳統用藥昂貴許多，我們的硏究顯示OMP及LEU確實可明顯減少由IMQ所誘導類似乾癬之皮膚發炎，而OMP及LEU的價格低且無明顯副作用。我們深信該研究將打開更多的視野，暸解AhR agonists減緩由IMQ誘導類似乾癬皮膚發炎之機轉 ，進而可將

Omeprazole及Leflunomide應用於臨床治療乾癬。

聚焦式超音波開啟血腦屏障應用於增強大分子進入中樞神經系統之探討

為了解決640切電腦斷層副作用的問題，作者陳怡孜 這樣論述：

聚焦式超音波可以局部、無創性打開血腦屏障，讓一些大分子化合物進入腦內來治療。近年來，已有研究指出利用此機制遞送大分子治療蛋白成功進入具有神經退化性疾病之腦部，且也證實具有一定的療效。因此，本研究之動機以大分子螢光代醣做為觀測標的，探討聚焦式超音波進行血腦屏障開啟後對大分子代醣之滲透程度以及效果。實驗設計上，再利用聚焦式超音波打開小鼠的血腦屏障後，注射標誌螢光染劑的藥物進入體內，犧牲取大腦作組織切片，最後用螢光顯微鏡觀察切片中藥物的螢光強度，將拍下來的影像作螢光定量。首先，本研究探討在不同聲壓下螢光代醣以及抗類澱粉蛋白抗體進入大腦的濃度，試圖找出最佳化之聚焦式超音波聲壓。之後，本研究利用不同分

子量之螢光代醣探討不同大小之大分子其滲漏程度以及影響。研究結果顯示，結果發現當聲壓提高，進入的量可以提高。此外，研究也發現不同大小之代醣滲透以及分布也會因代醣分子量不同有所差異。總結來說，聚焦式超音波開啟血腦屏障可以提高大分子藥物之增強滲透及輸送，減少總藥物注射劑量，不僅減少藥物所產生的副作用，也讓藥物花費的成本降低。